肾母细胞瘤是一种常见的儿童期肾脏恶性肿瘤，而其在青少年或成人中的发生极为罕见，约占所有成人肾脏恶性肿瘤的 1%。组织病理学上可识别出三种组织模式，包括胚芽组织、上皮组织和间质成分，而成人型肿瘤的总体显微镜下表现与其儿童期对应肿瘤并无差异。胚芽组织为主型肾母细胞瘤侵袭性最强，预后最差。样本必须经过组织病理学验证才能做出明确诊断，免疫组织化学检查至关重要。肾母细胞瘤通常表达角蛋白、波形蛋白、结蛋白、肌动蛋白和WT1，这些标志物可将该类型肿瘤与其他恶性肿瘤区分开来。WT1阳性提示肿瘤组织中的胚芽成分，而在成熟的上皮和间质部分可能完全缺失。迄今为止，文献中仅报道过 3 例WT1阴性的成人型肾母细胞瘤，但这些患者均未患有胚芽组织为主型肿瘤。因此，本文呈现一诊断困难的病例：一名年轻男性被诊断为左肾实质肿瘤性病变。基因检测未发现任何与圆形细胞肉瘤相关的已知融合基因，从而排除了这一鉴别诊断。本文还纳入了关于成人WT1阴性肾母细胞瘤的已发表文献综述以及与该主题相关的其他关注点。本研究的主要目的是强调，尽管总体而言这是一种罕见疾病，但在实际临床实践中可能会遇到类似的疑难病例，因此在遇到具有相似临床和组织病理学特征的病例进行鉴别诊断时，认识此类肿瘤至关重要。

背 景

肾母细胞瘤（Wilms tumor）是一种典型的儿童期肾脏肿瘤。诊断中位年龄为 3-4 岁，90% 的病例在 7 岁前确诊。由于其显微镜下形态特征，肾母细胞瘤被认为是胚胎性肿瘤之一。肾母细胞瘤在青少年或成人中极为罕见，约占老年人群所有肾脏恶性肿瘤的 1%。成人肾母细胞瘤因其罕见性而研究不足，高质量研究和已记录的病例报告数量较少（仅约 300 例）。

组织病理学上可发现三种组织模式，包括胚芽组织、上皮组织和间质成分。成人型肿瘤的总体显微镜下表现与其儿童期对应肿瘤并无差异。肿瘤组织成分是预测风险的关键变量之一，可能有助于确定肾母细胞瘤患者的预后。在预后良好的肿瘤中，可见全部三种成分以及局灶性或无间变；另一方面，胚芽成分为主型肿瘤或存在弥漫性间变的肿瘤被视为高危肿瘤（根据国际儿科肿瘤学会 2001 年标准）。所谓的胚芽组织为主型肾母细胞瘤侵袭性最强，预后最差。

Kilton等人制定了成人型肾母细胞瘤的病理学标准，包括年龄超过 15 岁、病变主要起源于肾组织、具有胚胎性肾小球肾小管结构伴未成熟梭形或圆形细胞间质的组织学特征，以及不存在肾细胞癌对应的组织学表现。最终诊断需经组织病理学验证，免疫组织化学检查也至关重要。肾母细胞瘤通常表达角蛋白、波形蛋白、结蛋白、肌动蛋白和WT1，这些标志物可将该类型肿瘤与其他罕见肿瘤区分开来。然而，WT1阳性尤其典型于肿瘤组织的胚芽成分，而在成熟的上皮和间质部分可能完全缺失。

迄今为止，文献中仅记载了 3 例WT1阴性成人型肾母细胞瘤（表1；其中 1 例报告为非特异性表达）。但无一例患者为胚芽组织为主型肿瘤。

▲表1 回顾当前文献中报道的所有WT1阴性成人肾母细胞瘤病例

本文报告一例诊断困难的年轻成年男性病例，其左肾实质肿瘤性病变表现为急性出血。经过复杂的诊断过程，确诊为成人WT1阴性肾母细胞瘤（胚芽为主型）。本病例报告包含详细的免疫组织化学和分子遗传学分析，为这一罕见疾病的分类提供了参考。

病 例

患者男，21 岁，因左下腹突发剧烈腹痛就诊于捷克共和国俄斯特拉发大学医院普通外科门诊。疼痛持续存在（变换体位无缓解）且无放射痛。患者晨起饮用约 2 升液体，但就诊前数小时无法排尿，否认其他泌尿系统症状。患者平素体健，无类似既往病史。入院时患者生命体征平稳，无发热，轻度恶心，神志清楚，配合检查。体格检查示腹部柔软，可触及，但左侧（左下腹及耻骨联合上方区域）按压时出现剧烈疼痛。此外，普雷恩征（Plénies’ sign）阳性，左侧叩诊边界阳性（右侧阴性）。其他检查结果无临床意义。患者立即接受超声检查，显示左肾下极附近有一低回声灶（图1）。但超声检查质量有限，因此决定行腹部和盆腔增强CT检查（图1）。左肾下极可见一界限清晰的病理性占位，大小为 70×88×75 mm。左肾周围亦观察到大量液体积聚。未观察到其他病理改变，如淋巴结肿大或炎症、活动性出血迹象。

▲图1 原发性肿瘤病灶的影像学表现

随后将患者收入泌尿外科住院部，对其进行保守治疗。住院期间，患者疼痛减轻，整体临床状况改善，并于第 7 天出院。根据影像科医生的建议，患者在出院三周后接受了肾脏病变的增强MRI随访评估（图1）。主要发现为左肾尾部T2混杂信号占位，最大径达 74 mm。病灶内可见大量囊性结构及明显的血液分解产物。实性成分呈T2低信号。其他检查结果正常。由于发现令人担忧，在CT引导下对左肾进行了活检，并将样本送往临床与分子病理科及医学遗传科进行快速组织病理学评估。所获取的组织微碎片显示出恶性肿瘤的形态特征，包括小圆形细胞群，细胞质少量。免疫组化分析显示KRTAE1/3（点状）阳性，GPC3和PAX8弱阳性，Ki-67增殖活性高达 70%。CD3、CD20、LCA、EMA、WT1、突触素、嗜铬粒蛋白和CD56标志物均为阴性。由于样本量小，无法进一步明确诊断。随后，患者接受了左肾肿瘤手术切除。切除的肿瘤随后被送去进行进一步病理检查。大体观察可见标本重 250 g，大小为 8.5×7×6.5 cm，切面可见一巨大肿瘤性病变，结构不均质，总体大小为 7×5.5×5 cm。病变显示广泛出血、变色和局灶性易碎性。关键显微镜下发现为低分化梭形细胞肿瘤，部分坏死，有丝分裂活性高，核多形性显著。免疫组化证实CD10阳性和KRT7局灶性弱阳性，而突触素、波形蛋白、KRT5/6、CD34、CD56、嗜铬粒蛋白、AMACR、CD99、RCC和WT1（N端特异性抗体）表达均为阴性（图2）。Ki-67增殖指数不超过 15%，而在初始活检中观察到 70% 的增殖活性，这可能反映了肿瘤内异质性和取样差异。

▲图2 肿瘤的大体和镜下结果

由于组织病理学表现不明确，样本被送往奥洛穆茨大学医院临床与分子病理科进行会诊。结果被归类为低分化癌，其形态学表现提示神经内分泌分化，尽管未发现神经内分泌标志物。检测到PAX8表达，提示病变起源于肾脏，但由于TTF1阳性（与PAX8共同表达可能提示病变为转移起源），需进一步检查。因此决定将样本送往第三方实验室进行第三次阅片。为发现肉瘤中常见的已知诊断融合基因，进行了NGS检测，但结果为阴性（图3），表明其不是肉瘤（也不是圆细胞亚型肉瘤）。基于形态学和免疫组化检查结果，考虑两种鉴别诊断——未分化肾细胞癌和成人型肾母细胞瘤。结合病变部位、患者年轻年龄、肿瘤组织形态及免疫表型（PAX8+、TTF1+、GPC3+、PAX2+、RCC-），最终诊断为成人非间变型胚芽组织为主型肾母细胞瘤（尽管WT1阴性）。肿瘤中未发现上皮或间质成分。根据国际儿科肿瘤学会（SIOP）标准，该病例被归类为中风险。

▲图3 NGS检测结果

对患者实施了部分肾切除术后，在为期三个月的随访CT检查中未发现疾病局部复发迹象，但观察到左肾上腺实质内出现一个新的可疑病灶。遂行腹腔镜肾上腺切除术，但组织学检查未发现肿瘤（仅见广泛纤维化伴肉芽肿反应），临床分期仍为pT2NxM0。该手术的并发症为系统性高血压，开具ACE抑制剂处方，疗效满意。下一步是随访PET/CT扫描（肿瘤切除后 7 个月），结果显示癌症显著进展。在左侧肾周筋膜横层的轻度纤维变区域观察到一个可疑结节。此外，腋窝和颈部淋巴结以及胸腺实质中可见放射性药物活性，但这最可能是COVID-19免疫接种后的反应。随后进行的MRI检查（第 14 个月）显示了更多转移灶——左肾下极前后方（脂肪囊内）各有一个，左髂动脉附近有一个，腰大肌处还有一个大小为 28×26 mm的病灶，同时确认空肠袢有紧缩（无肿瘤浸润迹象）。研究人员决定通过左侧直肠旁切口切除左腰大肌处最大的转移灶，手术顺利无并发症。标本送组织病理学评估，镜下表现与原发肿瘤一致。免疫组化显示p63（弱阳性）、KRT7（局灶性）、PAX8（强阳性）、KRT18和CD99（膜阳性）。肿瘤结构未表达WT1或AMACR阳性。PD-L1表达也为阴性，综合阳性评分 <1。基于形态学和组织病理学发现，证实该病灶确为原发性非间变型肾母细胞瘤的转移灶。还进行了NGS检查，结果显示在所有受检基因中均未发现明确的致病性变异（图3）。但发现了几种融合基因，特别是FGFR1::SLCO5A1融合基因。同时观察到FGFR1高表达和FGFR2过表达。患者随后转入布尔诺大学医院儿童肿瘤门诊接受治疗，并开始系统治疗。根据Umbrella SIOP-RTSG 2016方案对患者进行了放化疗联合治疗，该方案主要针对儿童患者，但也适用于成人罕见肿瘤。遗憾的是，无法获得治疗过程的更详细描述。该治疗在首次手术后一年才开始，主要是因为确定最终组织病理学诊断的过程复杂且耗时。此后，患者达到完全缓解，并持续随访未发现复发迹象。

讨 论

成人肾母细胞瘤是一种罕见的肾脏恶性肿瘤，相关信息和研究资料匮乏。这也与成人和儿童肾母细胞瘤是否为同一生物学单元且具有等效性这一问题尚未明确有关。所有肾母细胞瘤中只有不到 3% 患者在成年期确诊，这使其成为诊断、治疗和研究均具挑战性的疾病。临床上，成人肾母细胞瘤常表现为腰胁部或腹部疼痛、可触及的腹部肿块、血尿、高血压或凝血功能障碍。然而，最常见的情况是在因其他原因进行影像学检查时偶然发现。肾母细胞瘤的靶向诊断非常复杂，因为影像学检查发现的肿瘤肿块无法将其与其他形态相似的恶性肿瘤区分开来。成人肾母细胞瘤尤其难以与肾细胞癌鉴别，后者是临床上更常见的诊断。

因此，肿瘤组织样本的组织病理学评估至关重要。成人型肾母细胞瘤与儿童型肾母细胞瘤在形态学上无差异（但需遵循Kilton等人的方法学）。肾母细胞瘤由胚芽、上皮和间质三种成分构成，但三者同时存在的情况罕见。此外，其中一种成分往往占主导地位，称为成分优势型。若以上皮或间质成分为主，则肾母细胞瘤的侵袭性较低，患者预后优于胚芽组织为主型亚型。胚芽组织为主型的特征是存在由小圆形细胞组成的低分化、高度恶性组织，细胞核重叠且有丝分裂活性旺盛。该亚型必须与其他形态相似的肿瘤区分，尤其是神经内分泌肿瘤或造血系统恶性肿瘤。该成分的低分化特性还可能模拟尤文肉瘤或神经母细胞瘤。还需评估细胞间变的发生情况，其特征为出现多极核分裂象和增大的深染细胞核。间变可见于高达 10% 的肾母细胞瘤。明确间变是局灶性还是弥漫性也至关重要，因为这对患者的预后、复发风险和总体结局有显著影响。

免疫组化方法的应用对明确诊断至关重要。其主要作用是区分形态学和显微镜下表现相似的不同病变。所检测的标志物包括CD56、CD57、WT1、AMACR、KRT7和KRTAE1/AE3，这些标志物有助于将上皮为主型肾母细胞瘤与形态上难以区分的后肾腺瘤区分开来。后肾腺瘤（MA）中，超过50%的病例表达角蛋白和WT1，而AMACR阳性仅见于10%的病例，CD56为阴性。后肾腺瘤的特征性标志是BRAF V600E突变，见于高达90%的病例，这在尝试鉴别这两种肿瘤时具有诊断价值。肾母细胞瘤通常不携带BRAF突变，但倾向于发生其他遗传改变，包括但不限于WT1和CTNNB1突变。绝大多数胚芽组织为主型肾母细胞瘤表达CD56、CD57和WT1阳性，但需与淋巴瘤、肉瘤或其他部位转移（可能性较低）相鉴别。在此情况下，评估嗜铬粒蛋白、突触素及其他前述标志物的表达是可取的。此外，还需检测波形蛋白、结蛋白、肌动蛋白等分子的表达；潜在病变的鉴别范围极为广泛，取决于需要排除哪些亚型。Ki-67增殖指数的评估尚无确定的标准值可作为肾母细胞瘤诊断的权威依据。研究结果也存在差异，部分作者认为胚芽成分增殖活性最高，而另一些作者则认为上皮成分增殖活性最高。对于较小的组织活检样本，评估WT1、CD56、CD57、CD20、KRT18、KRT8和EMA似乎较为适宜。WT1在超过 90% 的肾母细胞瘤中表达阳性，尤其是胚芽成分和增殖性上皮成分，是最有用的标志物之一。然而，正如本例所示，即使是胚芽组织为主型病例也可能出现WT1阴性，这需要对该问题有更深入的认识。

分子遗传学检查也很重要，因为有大量基因突变与肾母细胞瘤的发生风险相关，尤其是在儿童中。在大多数情况下，这些基因包括参与肾脏发育的基因，这进一步支持了肾母细胞瘤形成的胚胎学解释——例如WT1、WT2、IGF2区域、WNT通路、MYCN、WTX、CTNNB1和TP53。最近发现的包括miRNA加工基因和转录因子SIX1/2。在本例中，进行了广泛的NGS检查，但我们发现的临床意义仍不明确，因为具有复杂遗传学特征的肿瘤可能存在不一定驱动肿瘤发生的结构重排。鉴于FGFR1::SLCO5A1融合在原发肿瘤中检测到但在转移灶中未检测到，这可能代表随机事件而非致病性改变。此外，观察到的缺失可能提示基因组不稳定性而非功能相关改变。WT1表达缺失、特征性遗传改变缺乏以及不典型KRT7阳性，引发了关于该肿瘤是否为真正的肾母细胞瘤或形态相似但生物学特性不同的肿瘤的疑问。KRT7表达通常仅限于上皮成分，Kinney等人报告在 20 例上皮为主型病例中仅 1 例阳性，Argani等人发现成人肿瘤中KRT7阴性。因此，在本文的胚芽组织为主型肿瘤中局灶性表达KRT7是一个不寻常的发现。一些研究表明，成人肾母细胞瘤可能涵盖一系列具有肾母细胞瘤样分化的肾脏胚胎性肿瘤，而非儿童肾母细胞瘤的直接对应物。需要进一步的分子和转录组学分析来确定成人肾母细胞瘤是否与儿童肾母细胞瘤具有相同的发病机制。

肾母细胞瘤前体病变的发生这一新兴研究课题也值得关注。这些病变也被称为肾源性巢，即肾组织胚胎发育后残留的细胞巢成分。正常情况下，这些结构应消失，但并非总是如此（正常肾脏中为 1%；证实肾母细胞瘤肾脏中为 30%-40%，双侧肾母细胞瘤中则高达 100%）。因此，它是一种发育异常，其发生肾母细胞瘤的几率更高，尤其是双侧肾母细胞瘤。发生间变的概率也显著更高（35% vs. “纯”[pure]肾母细胞瘤中为 5%）。

由于临床表现缺乏特异性且症状不明显，大多数成人肾母细胞瘤在诊断时已处于晚期，伴有明显的区域淋巴结肿大。问题还在于这种诊断的罕见性，因此现有的治疗方案是从儿童肾母细胞瘤“借鉴”而来（由于患者数量有限，无法进行随机试验）。治疗由美国国家肾母细胞瘤研究组指导，根据该指南，首选两种或三种治疗方式的联合，即根治性手术切除、化疗和（或）放疗。然而，成人肾母细胞瘤的预后通常被认为极差，这归因于不利的组织学发现和缺乏有效的治疗指南。

本研究的主要目的是强调，尽管成人肾母细胞瘤通常罕见，但在临床实践中可能会遇到类似的疑难病例，因此在遇到具有相似临床和组织病理学特征的病例进行鉴别诊断时，应意识到此类肿瘤的存在。

实体瘤全外显子组基因检测、实体瘤1299基因检测、肾母细胞瘤450基因检测项目，均覆盖了WT1基因全编码区（CDS），辅助临床精准诊疗。WT1蛋白表达检测也可助力临床诊疗。

此外，为满足临床预后分层、精准治疗以及遗传风险评估的需要，肾母细胞瘤450基因+染色体拷贝数变异检测覆盖了1pLOH、16qLOH、1q获得、11p15LOH等染色体变异和WT1、TP53、CDKN1C等基因变异。若关心染色体拷贝数胚系变异，需关注染色体异常CNV-seq检测。

表1 肾母细胞瘤450基因+染色体拷贝数变异检测项目简介

基因

参考文献：

Škarda J, Grepl M, Skopelidou V, Židlík V, Hurník P, Skanderová D, Michal M, Michal M, Hanzlíková P, Vaculová J and Mitták M (2025) Blastemal predominant WT1 negative Wilms tumour of the young adult: a unique case report and review of the literature. Front. Med. 12:1507011. doi: 10.3389/fmed.2025.1507011